《20世纪少年：第二部 最后的希望》承接上部剧情，浦泽直树笔下的故事继续展开。贤知等人在得知“朋友”的邪恶计划后，决心阻止其阴谋。“朋友”利用宗教和科技手段蛊惑人心，建立起庞大的势力，企图统治世界。贤知联合儿时伙伴，他们中有医生、警察等，凭借各自的能力和智慧，与“朋友”的爪牙展开了一场惊心动魄的较量。在这个过程中，他们不断面临生死考验，有人受伤，有人牺牲，但众人始终没有放弃。随着调查深入，他们逐渐接近“朋友”的核心，却发现真相远比想象中复杂，而留给他们的时间也越来越少，一场关乎人类未来的最终对决即将来临。