《新画皮》以经典故事为蓝本进行改编。故事发生在一个神秘的小镇，书生王生在一次偶然的机会中救下了一位美貌女子小唯。小唯实则是修炼多年的狐妖，为了能够幻化成人，她需要不断吸食人心。王生将小唯带回家中，却不知危险正悄然降临。王生的妻子佩蓉善良贤淑，察觉到小唯的异样后，开始暗中调查。随着时间推移，小镇上不断有人离奇死亡，人心惶惶。佩蓉发现了小唯的秘密，却无人相信她。而王生在情感与真相之间摇摆不定。最终，佩蓉为了拯救众人，甘愿牺牲自己，她的大义之举唤醒了王生，王生联合道士与小唯展开一场惊心动魄的对决，最终小唯被消灭，小镇恢复了往日的平静。